تقييم علاجات PKD الجسدية المهيمنة

فارم الولايات المتحدة . 2024;49(12):HS-11-HS-16.

ملخص: يعاني ما يقرب من 140.000 شخص في الولايات المتحدة من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد (ADPKD)، وهو اضطراب وراثي موهن تدريجيًا والسبب الرئيسي الرابع لمرض الكلى في المرحلة النهائية. في الوقت الحالي، يعد تولفابتان (جينارك) هو العلاج الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لـ ADPKD. لقد استكشفت الأبحاث الحديثة العلاجات المحتملة الأخرى التي يمكن إعادة استخدامها لعلاج ADPKD. أظهرت الدراسات السريرية تأثيرات متفاوتة على حجم الكلى وتطور المرض، حيث أظهرت بعض الأدوية البحثية نتائج واعدة في تقليل إنتاج الكيس وإبطاء التدهور الكلوي. نظرًا لعدم وجود علاج لـ ADPKD، فإن العثور على خيارات علاجية ميسورة التكلفة قد يقلل العبء المالي، ويحسن نتائج المرضى، ويقلل تكاليف الرعاية الصحية.

مرض الكلى المتعدد الكيسات المهيمنة (ADPKD) هو اضطراب وراثي موهن تدريجيًا وغالبًا ما يكون مؤلمًا، حيث تتطور كيسات غير سرطانية مملوءة بالسوائل في الكلى، مما يتسبب في تضخم الكلى وفقدان وظيفتها بمرور الوقت. تم تشخيص ما يقرب من 140.000 شخص في الولايات المتحدة بـ ADKPD، وهو السبب الرئيسي الرابع لمرض الكلى في المرحلة النهائية (ESRD). ^1-17

يقتصر علاج ADPKD على إدارة الأعراض والمضاعفات. ^3,9,15,18,19 الدواء الوحيد الذي تمت الموافقة عليه حاليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج ADPKD هو tolvaptan (Jynarque). ^{5،6،12،15،19،20} أظهرت الأبحاث الحديثة أنه تتم دراسة عدد قليل من الأدوية الأخرى ومن المحتمل إعادة توظيفها للاستخدام التجريبي لـ ADPKD. ستركز مراجعة الأدبيات هذه على فعاليتها وفعاليتها من حيث التكلفة. ^4,9,13-15 وتشمل هذه الأدوية إيفروليموس، والميتفورمين، والفلوريزين، وهو دواء أحدث في تجارب المرحلة المبكرة.

طُرق

بحث الأدب

للتحقيق في خيارات العلاج الموجودة في إدارة ADPKD، تم إجراء بحث منهجي في الأدبيات للمقالات التي راجعها النظراء باستخدام مصادر البيانات مثل PubMed و MEDLINE من عام 2002 إلى عام 2024. وتضمنت أداة البحث المصطلحات التالية: مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد ; مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد والتجارب السريرية؛ مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد والعلاج الدوائي. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وتكاليف العلاج؛ مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وتطور المرض. ومرض الكلى المتعدد الكيسات السائد والمظاهر السريرية.

معايير الشمول والاستبعاد

واستندت هذه المعايير إلى الفئات التالية لإدراجها: العوامل المرتبطة بالعلاج، وعلم الأوبئة وتطور المرض، ونوعية الحياة والمحددات الاجتماعية، والمعلومات الخاصة بالمرض والحالة. كانت معايير الاستبعاد هي التركيز الوراثي والبيولوجي المرضي، والتركيبة السكانية للمرضى والمجموعات السكانية الخاصة، والحالات الصحية الأوسع أو ذات الصلة، والأنظمة والأمراض الأخرى، والتركيز السريري والتشخيصي (انظر الجدول 1 ).

النتائج وملخصات الدراسة

باستخدام معايير البحث المعمول بها، تم استرجاع 83 دراسة ذات صلة بشكل مبدئي. تم استبعاد خمسين مقالة إذا كانت هناك ازدواجية أو أنها لم تستوف المعايير. تم تحديد ثلاثة وثلاثين دراسة مؤهلة من خلال فحص العناوين والملخصات؛ تم استبعاد الدراسات التي لم تستوف معايير الاشتمال بعد مزيد من القراءة. تم اختيار خمس دراسات تجتمع مع 11 دراسة داعمة أخرى. 

Everolimus في المرضى الذين يعانون من ADPKD

يعد Everolimus هدفًا للثدييات لمثبط الراباميسين (mTOR) الذي يمكن أن يبطئ نمو وانتشار الأورام في المختبر وفي الجسم الحي. تشير الدراسات إلى أنه يعمل عن طريق تعطيل الوظائف الخلوية التي يمكن أن تحفز نمو الخلايا السرطانية غير المنضبط، وإنشاء أوعية دموية جديدة، وزيادة التمثيل الغذائي الخلوي. ^5.21 تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2016 لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية التقدمية، جيدة التمايز، وغير الوظيفية، من الجهاز الهضمي (GI) أو من أصل الرئة مع مرض غير قابل للعلاج، أو متقدم محليًا، أو منتشر. ²²

تشير الدراسات التجريبية والرصدية إلى أن مسار mTOR يلعب دورًا حاسمًا في نمو الكيس. ²³

دراسة منشورة عام 2010 بعنوان 'Everolimus في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر' قارنت Everolimus مع الدواء الوهمي في المرضى الذين يعانون من ADPKD لاختبار فعاليته. في هذه التجربة العشوائية ذات الشواهد مزدوجة التعمية والتي استمرت لمدة عامين، خضع 433 مريضًا للتوزيع العشوائي. وكانت النتيجة النهائية أن إيفروليموس أبطأ الزيادة في إجمالي حجم الكلى لكنه لم يبطئ تطور القصور الكلوي. ²³

أظهر Everolimus بعض الإمكانات لأنه ساعد في تحسين حجم الكلى، لكنه ليس آمنًا للاستخدام على المدى الطويل بسبب آثاره الجانبية. كانت إصابة الكلى الحادة المحتملة واحدة من الآثار الجانبية التي تم الإبلاغ عنها بشكل كبير والتي تحد من استخدامها في ADPKD. وشملت الآثار الجانبية نقص الكريات البيض، نقص الصفيحات، وفرط شحميات الدم. كانت معدلات حب الشباب والتهاب الفم أعلى عند استخدام إيفروليموس مقارنةً بالعلاج الوهمي، وقد حدث ذلك خلال الشهر الأول من الدراسة. حدثت مخاطر كبت المناعة مع الوذمة الوعائية لدى بعض المرضى الذين يتلقون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وكذلك الوذمة المحيطية. ^9.23

تبلغ تكلفة قرص إيفيروليموس 2.5 ملغ عن طريق الفم حوالي 13,779 دولارًا أمريكيًا لتوريد 28 قرصًا، اعتمادًا على الصيدلية. (السعر مخصص للعملاء الذين يدفعون نقدًا ولا يسري مع خطط التأمين. ويستند دليل الأسعار هذا إلى استخدام بطاقة خصم Drugs.com، والتي يتم قبولها في معظم الصيدليات الأمريكية.) ²⁴ هذه التكلفة مرتفعة، لكنها أقل من تكلفة العلاج الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء، وهو تولفابتان. (يرى الجدول 2 للمقارنة الكاملة.)

الوقت 3:4

ثبت أن تولفابتان، وهو مضاد انتقائي لمستقبلات فاسوبريسين 2، يمنع نمو كيس الكلى ويحافظ على وظائف الكلى في نماذج حيوانية متعددة من مرض PKD. ^1,9,20,25,26 تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لإبطاء انخفاض وظائف الكلى لدى البالغين المعرضين لخطر التقدم السريع لـ ADPKD. ^1,20,27

كانت الدراسة المنشورة عام 2012 بعنوان 'فعالية وسلامة تولفابتان في إدارة مرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر ونتائجه' (TEMPO 3:4) عبارة عن تجربة محتملة مدتها 3 سنوات ومتعددة المراكز ومزدوجة التعمية ومضبوطة بالعلاج الوهمي والتي سجلت 1445 مريضًا مصابين بـ ADPKD. . كان هدف الدراسة هو النظر في فعالية وسلامة التولفابتان على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من ADPKD بالإضافة إلى المضاعفات المرتبطة بـ ADPKD مثل انخفاض وظائف الكلى، والتحكم في ضغط الدم، والألم الكلوي والبيلة الزلالية، ونقاط النهاية الآمنة. كانت تجربة TEMPO 3:4 قادرة على إظهار أن التولفابتان أبطأ الزيادة في إجمالي حجم الكلى وانخفاض وظائف الكلى لدى المرضى الذين يعانون من ADPKD؛ ومع ذلك، كان مرتبطًا بمعدل إيقاف أعلى بسبب الآثار الضارة. ^2,9,25,26

Tolvaptan له تأثير مفيد على ADPKD عن طريق إبطاء تطور المرض. ومع ذلك، فإنه يحتوي على بعض العيوب، مثل التكلفة وزيادة الآثار الضارة عند تناول جرعات أعلى بالمقارنة مع الدواء الوهمي (بما في ذلك زيادة التبول، والعطش، والتبول أثناء الليل، وإصابات الكبد، والتي تتطلب مراقبة متكررة). ^20,26,28

Tolvaptan (Jynarque) متاح فقط من خلال برنامج توزيع مقيد بموجب استراتيجية تقييم المخاطر والتخفيف من آثارها (REMS) تسمى برنامج Jynarqu REMS بسبب مخاطر إصابة الكبد. ²⁹

الجرعة الأولية لـ Jynarque هي 60 ملغ عن طريق الفم يوميًا (45 ملغ عند الاستيقاظ و 15 ملغ بعد 8 ساعات). تبلغ تكلفة قرص تولفابتان 15 ملغ عن طريق الفم حوالي 4,482 دولارًا أمريكيًا لتوريد 10 أقراص (13,446 دولارًا أمريكيًا / 30 يومًا) و4,651 دولارًا أمريكيًا مقابل 10 أقراص من قرص 30 ملغ عن طريق الفم (13,953 دولارًا أمريكيًا / 30 يومًا)، اعتمادًا على الصيدلية. (الأسعار المعروضة مخصصة للعملاء الذين يدفعون نقدًا ولا تسري على خطط التأمين. ويستند دليل الأسعار هذا إلى استخدام بطاقة خصم Drugs.com، والتي يتم قبولها في معظم الصيدليات الأمريكية.) ^30,31

دراسة الفلوريزين

ثنائي هيدروشالكون فلوريزين هو منتج طبيعي ومكون غذائي موجود في عدد من أشجار الفاكهة. وقد تم استخدامه كدواء وأداة لأبحاث علم وظائف الأعضاء لأكثر من 150 عامًا. يتمثل تأثيره الدوائي الرئيسي في إنتاج بيلة سكرية كلوية ومنع امتصاص الجلوكوز المعوي من خلال تثبيط ناقلات الجلوكوز الصوديوم 1 و 2 (SGLT1 وSGLT2) الموجودة في النبيبات الكلوية القريبة والغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة. ^32,33

اختبرت دراسة منشورة عام 2013 بعنوان 'استهداف ناقلات جلوكوز الصوديوم مع الفلوريزين يمنع تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات في فئران هان: فئران SPRD' ما إذا كان الفلوريزين، وهو دواء بحثي أحدث، يمنع نمو الكيس ويؤخر تطور مرض الكلى في نموذج الفئران لـ PKD. ³³ هان: SPRD (Sprague-Dawley) هو نوع من الفئران المعروف أن لها بنية كلية مماثلة للكلية البشرية. وكثيرا ما يستخدم كنموذج لدراسة ADPKD بسبب أوجه التشابه في أمراض الكلى وتطور المرض مع تلك التي تظهر عند البشر. يعد هذا النموذج مفيدًا للتحقيق في الآليات الأساسية لتكوين الكيس وتطور المرض وفعالية العلاجات المحتملة لـ PKD. ³⁴

في الدراسة، تم إحداث البيلة السكرية عن طريق حقن SC للفلوريزين في ذكور متغاير الزيجوت (Cy/+) والفئران البرية من النوع Han:SPRD. تسبب فلوريزين في حدوث بيلة سكرية فورية ومستمرة وإدرار البول الأسموزي في هذه الفئران. أظهرت الفئران Cy/+ التي عولجت بالفلوريزين لمدة 5 أسابيع زيادة كبيرة في تصفية الكرياتينين، وانخفاض نسبة وزن الكلى إلى وزن الجسم، وانخفاض مؤشر الكيس الكلوي، وانخفاض إفراز الزلال البولي مقارنة مع Cy/+ المعالج بالمركبة. الفئران. ³⁴ وجد قياس تلطيخ Ki67 انخفاضًا ملحوظًا في تكاثر الخلايا في الأنابيب المتوسعة والخراجات في فئران Cy/+ المعالجة بالفلوريزين، بالإضافة إلى تثبيط ملحوظ لمسار كيناز MAP المنشط. ³⁴

بقي مسار mTOR دون تغيير. يقوم فلوريزين بتثبيط كيناز MAP (المسؤول عن العديد من العمليات الخلوية مثل إجهاد الخلايا والالتهابات) في الخلايا الظهارية الأنبوبية المستنبتة من فئران Cy/+. وهكذا، فإن العلاج طويل الأمد بالفلوريزين أعاق بشكل كبير تطور مرض الكيس في نموذج الفئران لـ PKD. إن تحفيز البيلة السكرية وإدرار البول الأسموزي (الجلوكوز) عن طريق تثبيط SGLT الكلوي، يمكن أن يكون له تأثير علاجي في PKD. ³⁴ (يرى الجدول 2 .) وقد تحملت الفئران العلاج جيدًا ولم ينتج عنه آثار جانبية ملحوظة. وسيتعين إجراء المزيد من الدراسات لإظهار سلامة الإنسان وفعاليته. ³⁴

كرر

تجربة ثانية تشمل تولفابتان تم نشرها في عام 2018، بعنوان 'تكرار الأدلة على وظيفة الكلى المحفوظة: تولفابتان في مرض الكلى المتعدد الكيسات المتقدم' (REPRISE)، والتي ركزت على المرضى الذين يعانون من ADPKD في مرحلة لاحقة. مع تقدم الناس في السن، تنخفض وظائف الكلى لديهم حتماً؛ في المرضى الذين يعانون من ADPKD، يكون معدل الانخفاض أسرع بكثير. كانت تجربة REPRISE هي المرحلة الثالثة، وهي تجربة عشوائية للتولفابتان في المشاركين البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 56 إلى 65 عامًا مع معدل ترشيح كبيبي يقدر بـ 25 مل / دقيقة إلى 44 مل / دقيقة لكل 1.73 م3. ² والأدلة السابقة على انخفاض eGFR. بسبب حدوث تأثيرات ضائرة في TEMPO، شمل REPRISE مرحلة علاج وهمي أحادية التعمية تليها مرحلة تشغيلية أحادية التعمية لاستبعاد المشاركين الذين لم يتمكنوا من تحمل التولفابتان وتخصيص الجرعة القصوى المسموح بها. ³⁵

فقط المشاركون الذين كانوا قادرين على تحمل التولفابتان بجرعة لا تقل عن 60 ملغ كل صباح و 30 ملغ بعد ظهر كل يوم، تم اختيارهم بصورة عشوائية لتلقي التولفابتان أو الدواء الوهمي المطابق. بسبب الاستثناءات، من بين 1519 مشاركًا دخلوا مرحلة التشغيل فقط، تم اختيار 1370 منهم بشكل عشوائي بنسبة 1:1 إلى تولفابتان أو الدواء الوهمي المطابق بالجرعة القصوى المسموح بها. ³⁵

بعد الدراسة التي استمرت لمدة عام، أظهر التولفابتان انخفاضًا يقدر في وظائف الكلى بمقدار -2.34 مل في الدقيقة. أظهر العلاج الوهمي انخفاضًا قدره -3.61 مل في الدقيقة. كان Tolvaptan قادرًا على توفير انخفاض أبطأ بعد عام مقارنةً بالعلاج الوهمي. ³⁵ (يرى الجدول 3 .)

كانت التجربة قادرة على إظهار أن التولفابتان ساعد في إبطاء فقدان وظائف الكلى لدى المرضى الذين يعانون من ADPKD المتقدم؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى استكمال المزيد من الدراسات لفهم الفائدة طويلة المدى للعلاج بالتولفابتان. لا يزال يتعين إجراء مراقبة متكررة لمستويات إنزيمات الكبد شهريًا للمساعدة في تقليل إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية. ^9,35,36

ترويض PKD

في الدراسة المنشورة عام 2021 بعنوان 'تجربة عشوائية لإدارة الميتفورمين في مرض الكلى المتعدد الكيسات' (TAME PKD)، تمت مناقشة استخدام الميتفورمين، وهو عقار بيغوانيد يستخدم كعلاج الخط الأول لمرض السكري، كخيار علاجي لمرض الكلى المتعدد الكيسات. الميتفورمين هو عامل مضاد لمرض السكر معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والذي يدير مستويات السكر المرتفعة في الدم لدى مرضى السكري من النوع 2. فهو يقلل من امتصاص الجلوكوز من الأمعاء، ويقلل من إنتاج الجلوكوز في الكبد، ويحسن حساسية الأنسولين. ³⁷ لقد اكتسب قبولًا واسع النطاق بناءً على فعاليته وسلامته وتكلفته. لا يتم استقلاب الميتفورمين في البشر ويتم إفرازه فقط عن طريق الكلى. ³⁸

لقد ثبت أن الميتفورمين يؤثر على إنتاج الخراجات ويقلل من انخفاض معدلات الترشيح الكبيبي لدى المرضى الذين يعانون من PKD. ³⁹

دراسة TAME PKD هي المرحلة الثانية، مزدوجة التعمية، تجربة عشوائية محكومة بالعلاج الوهمي، تبحث في النتيجة الأولية للسلامة والتحمل للميتفورمين في المرضى في المراحل المبكرة من ADPKD مع معدل eGFR أكبر من 50 مل / دقيقة لكل 1.73 م ² . التحقيق في النتيجة الثانوية انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) ونمو حجم الكلى الكلي. تم اختيارهم بصورة عشوائية سبعة وتسعون مريضا تتراوح أعمارهم بين 18 إلى 60 عاما مع ADPKD بنسبة 1: 1 لتلقي الميتفورمين (1000 ملغ مرتين يوميا) أو الدواء الوهمي على مدى 24 شهرا. ^38.39

تشمل الآثار الجانبية الشائعة أعراض الجهاز الهضمي مثل الغثيان وفقدان الشهية وتشنجات البطن والقيء العرضي. من الأحداث الضائرة النادرة ولكن الخطيرة هو الحماض اللبني، والذي يظهر بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من انخفاض التخلص الكلوي بسبب انخفاض معدل الترشيح الكبيبي. وقد أدى ذلك إلى توصية تتعلق بالسلامة بعدم وصفه للمرضى الذين يعانون من معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) أقل من 30 مل/دقيقة لكل 1.73 م3. ² ; لذلك، لا يجوز استخدام الميتفورمين إلا في المراحل المبكرة إلى المتوسطة من تطور المرض. في حالات القيء أو الإسهال أو غيرها من أسباب الجفاف، يجب سحب الميتفورمين مؤقتًا (انظر القسم 1). الجدول 2 ). ³⁸

أظهرت نقطة النهاية الأولية أن الميتفورمين عند تناول جرعات ذات صلة سريريًا لمرض السكري من النوع 2 (2000 ملغم / يوم) آمن لدى المرضى في المراحل المبكرة من ADPKD (معدل الترشيح الكبيبي > 60 مل / دقيقة لكل 1.73 م3). ² ). كانت نقطة النهاية الثانوية غير حاسمة مع اتجاهات غير مهمة لمنحدر eGFR وhtTKV وhtTLV. من المعتقد أنه نظرًا لأن مجموعة فرعية فقط (35٪) من المرضى الذين عولجوا بالميتفورمين كانوا قادرين على تحمل الجرعة القصوى الموصوفة (2000 ملغم / يوم)، فمن الممكن أن يتم تفويت التأثير الإيجابي على حجم الكلى والكبد. بسبب الجرعات دون المستوى الأمثل. قد يكون الاحتمال الآخر هو أن مجموعة المرضى المعينين كانت مصابة بمرض خفيف جدًا بحيث لا يظهر تأثيرًا يمكن اكتشافه على تطور المرض خلال مدة الدراسة. ³⁸

الجرعة الأولية المعتادة للبالغين لمرض السكري من النوع 2 (الإفراج الفوري) هي 500 ملغ / د عن طريق الفم مرتين في اليوم أو 850 عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم. جرعة الصيانة هي 2000 ملغم/يوم مقسمة على جرعات، بحد أقصى للجرعة 2550 ملغم/يوم. الجرعة الأولية ممتدة المفعول (ER) هي 500 مجم إلى 1000 مجم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا، والجرعة القصوى هي 2000 مجم / يوم. ⁴⁰

تكلفة قرص الميتفورمين 500 ملغ عن طريق الفم تبدأ من 10.83 دولار لكل 30 قرصًا؛ 850 ملغ من 11.59 دولارًا لـ 30 قرصًا؛ و1000 مجم بسعر 11.00 دولارًا لـ 30 قرصًا، حسب الصيدلية. (الأسعار المعروضة مخصصة للعملاء الذين يدفعون نقدًا ولا تنطبق على خطط التأمين. ويستند دليل الأسعار هذا إلى استخدام بطاقة الخصم الخاصة بموقع Drugs.com.) ⁴¹

إذا تمت الموافقة على الميتفورمين من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في علاج ADPKD، فسيكون الخيار الأقل تكلفة في السوق مما يساعد على تقليل الحواجز المرتبطة بالمحددات الاجتماعية للصحة (SDOH)، مما يساهم في تحسين العدالة الصحية والوصول إليها والنتائج. ⁴²

مناقشة

ADPKD هو مرض الكلى المزمن (CKD) الذي يؤدي إلى انخفاض وظائف الكلى. يمكن تتبع مرض الكلى المزمن من خلال انخفاض معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني في خمس مراحل: معدل الترشيح الكبيبي الطبيعي أعلى من 90 مل/دقيقة؛ المرحلة 1 من مرض الكلى المزمن هي تلف الكلى بمعدل eGFR يبلغ 90 مل / دقيقة أو أعلى؛ تتراوح المرحلة الثانية من مرض الكلى المزمن من 60 مل / دقيقة إلى 89 مل / دقيقة؛ تتراوح المرحلة 3 من مرض الكلى المزمن من 30 مل / دقيقة إلى 59 مل / دقيقة؛ تتراوح المرحلة الرابعة من مرض الكلى المزمن من 15 مل / دقيقة إلى 29 مل / دقيقة؛ والمرحلة الخامسة من مرض الكلى المزمن تتضمن علامات مرض الكلى الحاد والفشل الكلوي، مع إظهار معدل الترشيح الكبيبي أقل من 15% من وظائف الكلى.

عندما تنخفض وظائف الكلى إلى المرحلة 5 من مرض الكلى المزمن، يصبح الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. ^43.44 يتم تعريف الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (ESRD) من خلال معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) الذي يقل عن 10 مل/دقيقة في الكلى التي لم تعد قادرة على موازنة الشوارد والأحماض في الدم أو إزالة الفضلات والماء الزائد. لإدارة الداء الكلوي بمراحله الأخيرة، قد يتعين على المريض أن يخضع لغسيل الكلى على المدى الطويل أو يحتاج إلى عملية زرع كلى للحفاظ على الحياة. ^44.45

يمكن ملاحظة تطور ADPKD ضمن مراحل CKD. تظهر المرحلتان 1 و 2 ارتفاعًا في تصفية الكرياتينين ومعدل الترشيح الكبيبي (eGFR) مع أعراض جسدية قليلة. تتميز المرحلتان 3 و 4 بانخفاض تدريجي مع المزيد من الأعراض، مثل آلام الظهر، والانتفاخ أو التورم، وفقدان الشهية، وارتفاع ضغط الدم، وتورم البطن. المرحلة الخامسة هي عندما يبدأ المرضى في تطوير الارتباك وفقر الدم والصداع والحكة وتشنجات العضلات وضيق التنفس وتغيرات في الجلد باللون الرمادي أو الأصفر (والتي يمكن أن تنتج عن تراكم النفايات وانخفاض قدرة الكلى على إزالة السموم) . تتطلب المرحلة الخامسة من ADPKD، والمعروفة أيضًا باسم ESRD، غسيل الكلى أو زرع الكلى لدعم وظائف الجسم.

يمكن أن يكون للأدوية التي تمت مناقشتها تأثير على الحد من انخفاض وظائف الكلى في كل من مرض الكلى المزمن وADPKD، وبالتالي تأخير الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. تشير نتائج هذه الدراسات إلى مجموعة من العلاجات المحتملة لـ ADPKD، ولكن لكل منها حدود، على النحو التالي:

• أظهر Everolimus بعض الفوائد في تقليل حجم الكلى ولكنه غير مناسب للاستخدام على المدى الطويل بسبب آثاره الجانبية، مثل إصابة الكلى الحادة. ²³

• تولفابتان , على الرغم من فعاليته في إبطاء تطور المرض عن طريق خفض الزيادة في إجمالي حجم الكلى وانخفاض وظائف الكلى مقارنة بالعلاج الوهمي، إلا أن له تكلفة عالية وآثارًا ضارة (مثل سمية الكبد) تحد من استخدامه، خاصة على المدى الطويل. ^6.19

• الفلوريزين تعتبر النتائج الإيجابية في النماذج الحيوانية مشجعة، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتقييم سلامتها وفعاليتها على البشر. ³³

• الميتفورمين، وهو الخط الأول في علاج داء السكري من النوع 2، يبدو أنه خيار فعال من حيث التكلفة (انظر الجدول 3 ).

تمت الموافقة على مثبطات SGLT2، مثل داباجليفلوزين وإمباجليفلوزين، من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج مرض الكلى المزمن لدى المرضى المعرضين لخطر التقدم إلى الفشل الكلوي؛ ومع ذلك، هناك حاليًا أدلة محدودة تدعم فعاليتها في المرضى الذين يعانون من ADPKD. وقد أظهرت الدراسات السريرية أن هذه المثبطات فعالة في الحد من انخفاض وظائف الكلى لدى مجموعات مرض الكلى المزمن على نطاق أوسع، ومع ذلك فإن ADPKD يتضمن آليات مرضية فريدة لا يتم استهدافها بشكل مباشر عن طريق تثبيط SGLT2، مثل تكوين الكيس وتضخمه داخل الكلى. وبالتالي، هناك حاجة إلى مزيد من البحوث المركزة لتوضيح الفوائد المحتملة لدى مرضى ADPKD. ^46.47

خاتمة

ADPKD هو مرض الكلى الوراثي الأكثر شيوعًا والذي يؤثر على جميع الأجناس والأعراق في جميع أنحاء العالم. لا يوجد علاج لـ ADPKD.  لقد أدى التقدم البحثي إلى فهم كبير لإمراضية المرض، ووجود أحداث ثانوية مثل الالتهاب الخلالي والتليف، وتأثير التحكم في ضغط الدم الذي يؤدي إلى تطور المرض. على الرغم من التقدم البحثي في ​​ADPKD، فإن تشخيص المرضى لم يتغير بشكل كبير على مدار العشرين عامًا الماضية، وخيارات العلاج محدودة. ^11.48 تتأثر نوعية الحياة بتضخم الكيس، مما يؤدي إلى الألم، ونزيف الكيس، وعدوى الكيس، وارتفاع ضغط الدم، وتحصي الكلية. قد تؤثر أيضًا أكياس الكبد، التي تصيب 80٪ من الأفراد المصابين بـ ADPKD، على نوعية الحياة من خلال مضاعفات الكيس وتضخم الكبد. يتم تشخيص ADPKD في العقد الثالث أو الرابع من العمر، ويتطور إلى الفشل الكلوي بحلول منتصف العقد السادس أو السابع من العمر في أكثر من نصف الأفراد المصابين. ^7.12

بالإضافة إلى تعديلات نمط الحياة (تناول كميات كبيرة من الماء، وانخفاض الصوديوم الغذائي، والتحكم في الوزن) والسيطرة على ارتفاع ضغط الدم، فإن الدراسات والتجارب السريرية لإيجاد عوامل علاجية بديلة لم تسفر إلا عن عامل واحد فقط، وهو تولفابتان. ² على الرغم من ثبوت فعاليته في إبطاء تدهور الكلى، إلا أن تحمل آثاره الجانبية، وإصابات الكبد المحتملة، والتكلفة العالية يخلق حواجز SDOH، وخاصة الوصول إلى الرعاية، والاستقرار المالي، والنتائج الصحية العامة. من المرجح أن تساعد معالجة التكلفة المرتفعة للتولفابتان وتحسين القدرة على تحمل التكاليف في تقليل هذه الحواجز المرتبطة بـ SDOH، مما يساهم في تحسين العدالة الصحية والوصول إليها والنتائج للمرضى الذين يعانون من ADPKD. ^{10،12،16،17،19،39،41،48}

العلاجات المتاحة لإبطاء فقدان وظائف الكلى لدى هذه الفئة من المرضى محدودة. هناك حاجة إلى مواصلة البحث للتأكد من أن خيارات العلاج لـ ADPKD تمنح فوائد طويلة المدى وليست آمنة وفعالة فحسب، بل أيضًا متاحة على نطاق واسع وبأسعار معقولة. ^4,11,48

مراجع

1. بيرجمان، سي، جواي-وودفورد إل إم، هاريس بي سي، وآخرون. مرض الكلية متعددة الكيسات. نات ريف ديس الاشعال . 2018;4(1):50.
2. تشاو إل سي، أونج إيه سي إم. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. كلين ميد (لندن) . 2009;9(3):278-283.
3. توريس في إي، هاريس بي سي، بيرسون واي. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد . لانسيت. 2007;369(9569):1287-1301.
4. كولبيرت جي بي، الرغال مي، غور إل، ليرما إيف. تحديث ومراجعة مرض الكلى المتعدد الكيسات لدى البالغين. قل بلدي . 2020;66(5):100887.
5. شركة Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. تمت الموافقة على عقار Jynarque (tolvaptan) من شركة Otsuka من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كأول علاج لإبطاء انخفاض وظائف الكلى لدى البالغين المعرضين لخطر الإصابة بمرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر سريعًا (ADPKD). 25 أبريل 2018. www.otsuka-us.com/discover/articles-1188. Accessed November 22, 2024.
6. أندريج إم إيه، دهيات إن إيه، سومر جي، وآخرون. نوعية الحياة لدى مرضى مرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر الذين يعالجون بالتولفابتان. طب الكلى . 2020;2(2)162-171.
7. إريكسون كيه إف، تشيرتو جي إم، جولدهابر-فيبرت دينار أردني. فعالية تكلفة التولفابتان في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. آن المتدرب ميد . 2013;159(6):382-389.
8. Noël N, Rieu P. [الفيزيولوجيا المرضية، علم الأوبئة، العرض السريري، التشخيص وخيارات العلاج لمرض الكلى المتعدد الكيسات السائد]. [المقال باللغة الفرنسية.] نيفرول هناك . 2015;11(4):213-225.
9. ووثريش آر بي، سيرا آل، كيستلر إيه دي. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: خيارات العلاج الجديدة وكيفية اختبار فعاليتها. دقة ضغط الدم في الكلى. 2009;32(5):380-387.
10. Bogdanova N، Markoff A، Horst J. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد - الجوانب السريرية والوراثية. دقة ضغط الدم في الكلى. 2002;25(5):265-283.
11. بينيت دبليو إم. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: تحديث عام 2009 لأطباء الباطنة. الكورية J المتدرب ميد.  2009;24(3):165-168.
12. سميث كا، طومسون آم، بارون دا، وآخرون. معالجة الحاجة إلى نقاط نهاية التجارب السريرية في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: تقرير من اتحاد نتائج مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKDOC). أنا J الكلى ديس . 2019;73(4):533-541.
13. مرض الكلى المتعدد الكيسات الإجمالي: هل سيصبح قابلاً للعلاج؟ بول آرتش ميد إنت . 2008;118(5):298-301.
14. بارك إي، وو واي إم، بارك جيه إتش. مرض الكلى المتعدد الكيسات والأساليب العلاجية. مندوب بي إم بي 2011;44(6):359-368.
15. هومان إس، مولر آر يو، ليباو إم سي. التغيرات الأيضية في مرض الكلى المتعدد الكيسات كهدف محتمل للعلاج الجهازي. إنت J مول العلوم. 2020;21(17):6093.
16. لينتين كوالالمبور، شياو إتش، ماتشنيكي جي، وآخرون. وظائف الكلى وتكاليف الرعاية الصحية في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات. كلين جي آم سوك نيفرول . 2010;5(8):1471-1479.
17. تشو واي، سوتينت بي، رانجان جي، وآخرون. النتائج الموحدة في مرض الكلى المتعدد الكيسات (SONG-PKD): بروتوكول الدراسة لتحديد النتائج الأساسية المحددة في مرض الكلى المتعدد الكيسات. المحاكمات. 2017;18(1):560.
18. مؤسسة الكلى الوطنية. معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR). 13 يوليو 2022. www.kidney.org/kidney-topics/estimated-glomerular-filtration-rate-egfr . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
19. شبيب فت، بيروني أردي، تشابمان أب، وآخرون. دليل عملي لعلاج ADPKD سريع التقدم باستخدام التولفابتان. J صباحا سوك نيفرول . 2018;29(10):2458-2470.
20. لي إكس، لي دبليو، لي واي، وآخرون. سلامة وفعالية تولفابتان في علاج المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. أمراض الكلى (الانجليزي إد). 2023;43(6):731-741.
21. نوفارتيس. أقراص Afinitor (everolimus) في صحيفة وقائع أورام الغدد الصم العصبية المتقدمة (NET). https://novartis.gcs-web.com/static-files/e2770636-62d9-4cf1-90e8-f8e2c8637861 . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
22. ادارة الاغذية والعقاقير. إيفروليموس (أفينيتور). 26 فبراير 2016. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/everolimus-afinitor. Accessed November 22, 2024.
23. والز جي، بودي ك، مناع إم، وآخرون. Everolimus في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. ن إنجل ي ميد . 2010;363(9):830-840.
24. المخدرات.كوم. أسعار Everolimus والكوبونات وبطاقات الدفع المشترك ومساعدة المرضى. www.drugs.com/price-guide/everolimus . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
25. توريس في إي، ميجر إي، باي كيه تي، وآخرون. الأساس المنطقي وتصميم دراسة TEMPO (فعالية وسلامة تولفابتان في إدارة مرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر ونتائجه) 3-4. أنا J الكلى ديس. 201;57(5):692-699.
26. توريس في إي، تشابمان أب، ديفويست أو، وآخرون. تولفابتان في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. ن إنجل ي ميد . 2012;367(25):2407-2418.
27. جينارك (تولفابتان) وصف المعلومات. روكفيل، ماريلاند: شركة أوتسوكا أمريكا للأدوية؛ 2020.
28. شيه إكس، كاي كيو، قوه إكس واي، وآخرون. فعالية تولفابتان في علاج المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات المهيمنة: التحليل التلوي. مشط الكيمياء شاشة الإنتاجية العالية. 2020;23(1):6-16.
29. برنامج Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Jynarque REMS. https://jynarquerems.com/#Main . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
30. المخدرات.كوم. أسعار Tolvaptan، والكوبونات، وبطاقات الدفع المشترك ومساعدة المرضى. www.drugs.com/price-guide/tolvaptan تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
31. شبيب فت، بيروني أردي، تشابمان أب، وآخرون. دليل عملي لعلاج ADPKD سريع التقدم باستخدام التولفابتان.   J صباحا سوك نيفرول . 2018;29(10):2458-2470.
32. إرينكرانز جي آر، لويس إن جي، كان سي آر، روث جيه فلوريزين: مراجعة. مرض السكري ميتاب الدقة القس . 2005;21(1):31-38.
33. وانغ إكس، تشانغ إس، ليو واي، وآخرون. استهداف ناقلات الجلوكوز الصوديوم مع الفلوريزين يمنع تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات في فئران هان: SPRD. كثافة العمليات في الكلى . 2013;84(5):962-968.
34. جاتون في إتش 2، وانغ إكس، هاريس بي سي، توريس في إي. تثبيط تطور مرض الكيس الكلوي وتطوره بواسطة مضادات مستقبل الفازوبريسين V2 . ليلة مع . 2003;9(10):1323-1326.
35. Wyatt CM، Le Meur Y. REPRISE: tolvaptan في مرض الكلى المتعدد الكيسات المتقدم.  كثافة العمليات في الكلى . 2018;93(2):292-295.
36. توريس في إي، تشابمان أب، ديفويست أو، وآخرون. تولفابتان في مرحلة لاحقة من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. ن إنجل ي ميد . 2017;377(20):1930-1942.
|37. المخدرات.كوم. ميتفورمين. www.drugs.com/metformin.html . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
38. أونج ACM، جانسيفورت RT. ترويض ADPKD مع الميتفورمين: آمن وفعال؟ كثافة العمليات في الكلى. 2021;100(3):513-515.
39. بيروني آر دي، أبيبي ك زد، واتنيك تي جيه، وآخرون. النتائج الأولية للتجربة العشوائية لإدارة الميتفورمين في مرض الكلى المتعدد الكيسات (TAME PKD). كثافة العمليات في الكلى . 2021;100(3):684-696.
40. المخدرات.كوم. الميتفورمين: جرعات لمرض السكري من النوع 2. المخدرات.كوم. www.drugs.com/dosage/metformin.html . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
41. المخدرات.كوم. أسعار الميتفورمين والكوبونات وبطاقات الدفع المشترك ومساعدة المرضى. https://www.drugs.com/price-guide/metformin. Accessed November 22, 2024.
42. مركز السيطرة على الأمراض. المحددات الاجتماعية للصحة (SDOH). www.cdc.gov/socialdeterminants/about.html . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
43. مؤسسة بي كي دي. ما هي مراحل ADPKD؟ https://pkdcure.org/what-is-adpkd/what-are-the-stages-of-adpkd/ . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
44. مؤسسة الكلى الوطنية. معدل الترشيح الكبيبي (GFR). www.kidney.org/glomerular-filtration-rate-gfr . تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
45.CMS.gov. المرحلة النهائية من مرض الكلى (ESRD). https://www.cms.gov/Medicare/Coordination-of-Benefits-and-Recovery/Coordination-of-Benefits-and-Recovery-Overview/End-Stage-Renal-Disease-ESRD/ESRD تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
46. ​​ادارة الاغذية والعقاقير. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على علاج لأمراض الكلى المزمنة. 30 أبريل 2021. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-chronic-kidney-disease .  تم الوصول إليه في 22 نوفمبر 2024.
47. أفسار ب، أفسار ري، دميراي أ، وآخرون. تثبيط الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم في مرض الكلى المتعدد الكيسات: حقيقة أم خيال. كلين الكلى J. 2022;15(7):1275-1283.
48. بروسناهان جي إم، وانغ دبليو، جيتومر بي، وآخرون. علاج الميتفورمين في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: دراسة جدوى. أنا J الكلى ديس . 2022;79(4):518-526.

المحتوى الوارد في هذه المقالة هو لأغراض إعلامية فقط. ليس المقصود من المحتوى أن يكون بديلاً عن المشورة المهنية. الاعتماد على أي معلومات مقدمة في هذه المقالة هو على مسؤوليتك الخاصة فقط.