الاضطرابات العصبية الحادة الناجمة عن الأدوية
يو اس فارم
. 2023 ؛ 48 (1): HS11-HS16.
قد تنشأ الاضطرابات العصبية التي يسببها الدواء من تأثيرات غير مقصودة (علاجي المنشأ) أو تأثيرات غير متوقعة على الجهاز العصبي المركزي (CNS). غالبًا ما تكون آلية السمية امتدادًا لعلم الأدوية للدواء. تشمل هذه الاضطرابات مجموعة متنوعة من الحالات ؛ تلك التي تعتبر شديدة تتطلب القبول في وحدة العناية المركزة. التفريق بين الأعراض وتحديد العامل المسبب ضروري للإدارة. ستركز هذه المقالة على مناقشة متلازمة السيروتونين (SS) ، والمتلازمة الخبيثة العصبية العضلية (NMS) ، وارتفاع الحرارة الخبيث (MH) ، ومتلازمة الاعتلال الدماغي العكسي الخلفي (PRES) ، والنوبات المرضية - وكلها تعتبر شديدة.
متلازمة السيروتونين
SS هو ذيفان حاد يسببه الدواء يسبب فرط نشاط السيروتونين داخل المشبك المركزي والمحيطي مما يؤدي إلى أعراض اللاإرادية والسلوكية والعضلية (انظر الجدول 1 ). 1-3 تنتج خلايا الأمعاء الدقيقة في الأمعاء معظم السيروتونين المنتشر في الجسم ، والذي يحفز تضيق الأوعية ، وحركة الجهاز الهضمي ، وتكدس الصفائح الدموية. واحد في الجهاز العصبي المركزي ، يعمل السيروتونين كناقل عصبي مثير يساعد على تعديل التأثير والنغمة الحركية والعدوانية والتنظيم الحراري ، من بين وظائف أخرى مختلفة. 1،3،4 من الصعب تحديد الإصابة بسبب نقص الإبلاغ والتشخيص الخاطئ. وجدت دراسة أن حدوث SS كان أقل من 0.1 ٪ في المرضى المؤمن عليهم تجاريًا باستخدام عوامل هرمون السيروتونين في عام 2013 ، مما يجعله نادر الحدوث. 5
يزيد بدء أو زيادة أو إضافة عوامل هرمون السيروتونين من احتمالية تطوير SS. في مراجعة منهجية لـ 56 حالة قاتلة من SS ، كان اثنان من عوامل هرمون السيروتونين المتزامنين سببًا في 50 ٪ من وفيات المرضى ، تليها ثلاثة أو أكثر من عوامل هرمون السيروتونين المتزامنة (34 ٪). 6 ومع ذلك ، فإن أخذ عامل واحد من هرمون السيروتونين يمثل 16 ٪ من الوفيات. 6 تشمل العوامل التي تمنع امتصاص السيروتونين مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (على سبيل المثال ، فلوكستين ، سيتالوبرام) ، ومثبطات امتصاص السيروتونين والنوربينفرين (على سبيل المثال ، فينلافاكسين ، دولوكستين) ، المسكنات الأفيونية (على سبيل المثال ، فينتانيل ، ميبيريدين) ، وموديلات السيروتونين. ، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (على سبيل المثال ، أميتريبتيلين ، نورتريبتيلين) ، مضادات الاكتئاب رباعية الحلقات (على سبيل المثال ، أموكسابين) ، مضادات مستقبلات 5-HT3 (على سبيل المثال ، أوندانسيترون ، جرانيسترون) ، نبتة سانت جون ، الكوكايين ، ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (المعروف أيضًا باسم LSD) ، 3،4 ميثيل إنديوكسي ميثامفيتامين (المعروف أيضًا باسم MDMA). 3،4،6،7 تشمل العوامل التي تعذب مستقبلات السيروتونين مضادات الصرع (على سبيل المثال ، حمض الفالبرويك ، كاربامازيبين) ، بوسبيرون ، مشتقات قلويد الإرغوت (على سبيل المثال ، ميثيلرجونوفين ، إرغوتامين) ، والليثيوم. 3،4،6،7 تشمل العوامل التي تزيد من إطلاق السيروتونين الأمفيتامينات ومشتقات الأمفيتامين (على سبيل المثال ، الكاثينون ، فينترمين) ، ديكستروميثورفان ، ناهضات الدوبامين (مثل روبينيرول ، روتيجوتين) ، إيثانول ، ميرتازابين ، وفينيل إيثيل أمين. 3،4،6،7
يسمح تقييم عدم الاستقرار اللاإرادي وتغيرات الحالة العقلية وفرط النشاط العصبي العضلي بالتشخيص التفريقي لـ SS. 1،3،4 قد تتراوح الأعراض من خفيفة (مثل القلق أو التعرق أو فرط المنعكسات أو الرمع العضلي أو الرعاش) إلى شديدة (مثل الغيبوبة أو فشل الجهاز التنفسي أو الصلابة أو ارتفاع الحرارة الشديد [104 درجة فهرنهايت / 40 درجة مئوية] أو نوبات التوتر الرمعية). 1،3،4 نظرًا لعدم وجود اختبارات تشخيصية مؤكدة ، يتم التشخيص عن طريق استبعاد الحالات المرضية الأخرى واستخدام معايير سمية هنتر سيروتونين. واحد تتضمن هذه المعايير استخدام عامل هرمون السيروتونين جنبًا إلى جنب مع clonus الملحوظ / المحرض و / أو الانفعالات وفرط المنعكسات. 1،3،4 يمكن أن تبدأ الأعراض في غضون دقائق إلى ساعات من تناول عامل هرمون السيروتونين في المرضى الذين يعانون من السذاجة أو بعد زيادة الجرعة. 1،3،4
علاج الخط الأول هو وقف العامل المسبب ، متبوعًا بالرعاية الداعمة التي تستهدف التحريض ، وارتفاع الحرارة ، وعدم الاستقرار اللاإرادي. واحد تشمل خيارات العلاج غير الدوائية إجراءات التبريد والأكسجين والسوائل الوريدية والمراقبة المستمرة للقلب. في المرضى الذين يعانون من التحريض الشديد ، ينبغي النظر في البنزوديازيبينات (على سبيل المثال ، جرعة أولية من الديازيبام 10 مجم إلى 20 مجم في الوريد ، تكرر كل 5-10 دقائق حتى التخدير العلاجي). 3،4،8 إذا استمرت الأعراض الشديدة ، يمكن استخدام مضادات مستقبلات السيروتونين (5HT-2A) (على سبيل المثال ، جرعة أولية من سيبروهيبتادين 12 مجم عن طريق الفم ، ثم 2 مجم عن طريق الفم كل ساعتين إذا استمرت الأعراض [الحد الأقصى للجرعة اليومية من 32 مجم]). 3،4،8 إذا كان المريض يعاني من انخفاض ضغط الدم الناجم عن مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين ، يُقترح استخدام محاكيات الودي ذات المفعول المباشر. 4 إذا كان ارتفاع ضغط الدم لدى المريض وعدم انتظام دقات القلب شديدًا ، فيجب استخدام عوامل القلب والأوعية الدموية قصيرة المفعول. 3،4،8 يمكن استخدام عوامل عدم الاستقطاب في المرضى الذين يعانون من ارتفاع الحرارة الشديد ، ويمكن استخدام العلاج الوريدي داخل الشحميات في حالة عدم استقرار الدورة الدموية التي لا تستجيب للعلاجات الأخرى. 3،4،8
هناك العديد من الأدوية التي يجب تجنبها عند علاج المريض بمرض SS. من المحتمل ألا يكون لمضادات الحمى مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) أي فائدة لأن ارتفاع الحرارة ينجم عن تقلصات وتشنجات عضلية وليس من استجابة مناعية. لقد ثبت أن دانترولين غير فعال في تخفيف التشنجات والتشنجات. 3،4،8 يحتمل أن يسبب بروبرانولول تسرع القلب وتفاقم انخفاض ضغط الدم. 3،4،8 قد يركب البروموكريبتين نشاط هرمون السيروتونين لـ SS لأنه أيضًا عامل هرمون السيروتونين. السكسينيل كولين لديه خطر إحداث فرط بوتاسيوم الدم وعدم انتظام ضربات القلب. 3،4،8
المتلازمة الخبيثة للذهان
NMS هو رد فعل دوائي ضار شديد يرتبط بشكل شائع باستخدام الأدوية المضادة للفيتامينات (انظر الجدول 2 ). يُلاحظ بشكل شائع عند استخدام مضادات الذهان وقد ارتبط بالأدوية التي تقاوم الدوبامين 2 (D2) في مسارات نيغروسترياتال ، تحت المهاد ، والميسولمبيك / القشرية أو انسحاب ناهضات الدوبامين ، مثل ليفودوبا. 5 التسبب في NMS غير معروف. توجد العديد من النظريات المقترحة: الحصار المفرط للدوبامين في مستقبلات D2 ، تعدد الأشكال الوراثي في مستقبل D2 ، فرط النشاط الودي والغضروفي ، واستعداد الألياف العضلية الهيكلية. معدل حدوث NMS المبلغ عنه غير معروف ولكن يُقدر بنسبة 0.03 ٪ مع مضادات الذهان من الجيل الثاني وترتبط بمعدل وفيات يبلغ 5.6 ٪. 5
متوسط الوقت اللازم لبدء العلاج هو خلال الأسبوع الأول بعد بدء تناول دواء جديد. 6 تشمل الأعراض الشائعة لـ NMS صلابة العضلات 'أنبوب الرصاص' ، وارتفاع الحرارة ، وتغير الحالة العقلية ، وعدم الاستقرار اللاإرادي ، مع ارتفاع الكرياتين كيناز. 5 قد تشمل الأعراض الكامنة الأخرى عسر البلع والإسهال اللعابي (أكثر وضوحًا إذا كان ناتجًا عن كلوزابين). 5
ال الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية ، الإصدار الخامس (DSM-5) ، معايير NMS هي ارتفاع الحرارة (درجة حرارة الفم> 100.4 درجة فهرنهايت / 38.0 درجة مئوية في مناسبتين على الأقل) وصلابة العضلات المعممة ، أو اثنين أو أكثر من فوسفوكيناز الكرياتينين المرتفع ، التغيرات في الحالة العقلية ، عدم انتظام دقات القلب ، غشاء العرق ، ارتفاع ضغط الدم أو تذبذب ضغط الدم ، سلس البول ، الشحوب ، أو تسرع التنفس. 7 يجب استبعاد الحالات التي يكون فيها صلابة العضلات و / أو ارتفاع الحرارة بارزًا ، مثل التهابات الجهاز العصبي المركزي ، وتسمم الليثيوم ، والصدمة الحرارية ، والقطط القاتل ، ومتلازمة مضادات الكولين المركزية ، وارتفاع الحرارة الخبيث في التشخيص التفريقي. 7
يعتمد العلاج على الشدة التي تصنفها Woodbury Stages (انظر الجدول 3 ). يُنصح في جميع المراحل بتقديم رعاية داعمة وتقليل أو إيقاف جميع العوامل المخالفة المشتبه بها. 5 بالنسبة للمرضى الذين يعانون من المراحل من الرابع إلى الخامس ، تشمل الإدارة إضافة السوائل الوريدية وإجراءات التبريد. يستخدم البروموكريبتين في المرحلتين الرابعة والخامسة ويعمل بمثابة ناهض لمستقبلات D2 لعكس أي حصار مفرط للدوبامين. يستخدم دانترولين لعلاج المرحلة الخامسة للمرضى الذين يعانون من ارتفاع الحرارة. وهو يعمل عن طريق التأثير على العضلات الهيكلية ، مما يسبب الاسترخاء عن طريق التدخل في إطلاق أيونات الكالسيوم. 5
ارتفاع الحرارة الخبيث
MH هي حالة عضلية هيكل عظمي وراثية نادرة يسببها الدواء ، وغالبًا ما تحدث في غرفة العمليات. تشير التقديرات إلى حدوثها بين 1: 10000 و 1: 150.000 تخدير عام. أعلى نسبة من الحالات تحدث عند الرجال مقارنة بالنساء وفي مرضى الأطفال. معدلات وفيات MH حوالي 4٪. 8
MH هي سمة وراثية وترتبط ارتباطًا وثيقًا بمتغيرات جينية معينة. يمكن تأكيد حالة الخطورة العالية إذا كان الاختبار الجيني متاحًا وتم تحديد تلك المتغيرات الجينية المسببة للأمراض لـ MH. 8 تشتمل عوامل التحفيز على جميع عوامل التخدير الاستنشاقي المهلجنة (على سبيل المثال ، إيزوفلورين ، سيفوفلوران ، ديسفلوران) ومانع الاستقطاب العصبي العضلي سكسينيل كولين. 9
ينتج العرض الأولي عن زيادة نشاط التمثيل الغذائي داخل خلايا العضلات والهيكل العظمي كتعويض عن زيادة الكالسيوم الذي تطلقه العوامل المحفزة. هذا يؤدي إلى زيادة في استهلاك الأكسجين وإنتاج ثاني أكسيد الكربون. تشمل الميزات التشخيصية الكلاسيكية لـ MH زيادة غير مبررة وغير متوقعة في ثاني أكسيد الكربون في نهاية المد ، ومعدل ضربات القلب ، ودرجة حرارة الجسم. 8 يمكن أن يحدث البداية بسرعة تصل إلى 10 دقائق خلال التعرض للعوامل المحفزة أو يتأخر لعدة ساعات. عادة ما تكون صلابة العضلات المعممة مؤشرا على أن MH من المحتمل أن يكون لا رجعة فيه. تشمل المضاعفات الإضافية الحماض التنفسي ، فرط بوتاسيوم الدم ، التهاب المفاصل ، البيلة العضلية ، التخثر المنتشر داخل الأوعية ، ومتلازمة الحيز. 8
تشمل الإدارة عكس رد الفعل على الفور وعلاج الأعراض المصاحبة (انظر الجدول 4 ). استمر حتى الاستقرار الأيضي لمدة 24 ساعة ، ودرجة الحرارة الأساسية أقل من 100.4 درجة فهرنهايت / 38 درجة مئوية ، ويستمر الكرياتين كيناز في الانخفاض ، ولا يوجد دليل على استمرار بيلة الميوغلوبينية ، وتراجع صلابة العضلات. 10 توجد أدلة أقل على خافضات الحرارة مثل الأسيتامينوفين أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، حيث يرتبط ارتفاع الحرارة بإنتاج الحرارة الزائدة عن طريق العضلات الهيكلية ، لذلك هناك نقص في الفائدة النظرية. 10 يجب أن يكون الدانترولين وفرط التنفس من أولويات العلاج ، وإذا تم تنفيذه بسرعة ، يمكن أن يمنع تطور ارتفاع الحرارة الذي يهدد الحياة.
متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي
PRES هي حالة عصبية شديدة تظهر بشكل شائع عند الشباب أو البالغين في منتصف العمر ، مع ارتفاع معدل الإصابة عند النساء. أحد عشر تقدر الوفيات في 3٪ إلى 6٪ من الحالات إذا لم يتم علاجها بشكل صحيح. يمكن لمعظم المرضى الشفاء التام. 12
تشمل الأسباب الشائعة لـ PRES ارتفاع ضغط الدم ، والفشل الكلوي ، وتسمم الحمل ، وتعفن الدم ، واضطرابات المناعة الذاتية ، والتعرض للعديد من الأدوية (انظر الجدول 5 ). أحد عشر يُعتقد أن تطوير PRES يرجع إلى مزيج من التنظيم الذاتي للدماغ والأوعية الدموية المضطرب ، وانهيار الحاجز الدموي الدماغي الذي يؤدي إلى تسرب البلازما ، وإطلاق السيتوكينات التي تزيد من نفاذية الأوعية الدموية مما يؤدي إلى الوذمة الوعائية الخلالية. 12
الأعراض المصاحبة لـ PRES هي اعتلال الدماغ والنوبات والصداع والأعراض البصرية. أحد عشر PRES هو تشخيص إشعاعي سريري يجب إجراؤه عند عرض الأعراض وعوامل الخطر ودعمه بالتصوير (CT و MRI). النتيجة المميزة في التصوير بالرنين المغناطيسي هي فرط الكثافة الثنائية ، عادةً في المناطق الجدارية القذالية ، مما يشير إلى الوذمة الوعائية. أحد عشر
تشمل إدارة PRES الرعاية الداعمة وإزالة أو عكس السبب المشتبه به. تشمل الرعاية الداعمة تصحيح أي شذوذ بالكهرباء ، وتوفير إنعاش السوائل ، وتقليل ارتفاع ضغط الدم الحاد تدريجياً بهدف 20٪ إلى 25٪ في الساعات القليلة الأولى. أحد عشر يتم سرد العلاجات الدوائية المحتملة في الجدول 6 .
النوبات
قد تحدث النوبات التي يسببها الأدوية (DIS) بعد العلاج الحاد أو المزمن أو الانسحاب المفاجئ للعديد من الأدوية ، بما في ذلك عوامل الجهاز العصبي المركزي ، ومضادات الجراثيم ، ومضادات الفيروسات ، وعوامل القلب والأوعية الدموية ، ومثبطات المناعة ، ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وكذلك السموم والسموم. 13-16 على الرغم من أن مرض DIS قد يكون محدودًا ذاتيًا ، إلا أن نشاط النوبات المطولة قد يسبب نقص الأكسجة وانخفاض ضغط الدم والطموح الرئوي وارتفاع الحرارة وانحلال الربيدات والحماض الاستقلابي. 14 يُقدَّر حدوث مرض DIS بحوالي 6٪ من نوبات الصرع الجديدة وما يصل إلى 9٪ من المرضى المصابين بحالة الصرع. 14
تختلف الآلية التي تسبب بها الأدوية النوبات (انظر الجدول 7 ). قد ينتج نشاط مخطط كهربية الدماغ المتغير عن إفرازات عصبية غير طبيعية للإثارة (أي الغلوتامات ، ن -methyl-d-aspartate) أو المثبط (مثل حمض جاما أمينوبوتيريك ، جلايسين) الناقلات العصبية. يؤدي تقليل المسارات المثبطة أو المتناقصة إلى حدوث نوبات. 13.14 تشمل الناقلات العصبية الأخرى المعروفة بأنها تلعب دورًا في النوبات النوربينفرين والدوبامين والسيروتونين والأسيتيل كولين والهستامين والأدينوزين. 14 بالإضافة إلى ذلك ، قد تنجم النوبات عن تشوهات في نضح الدم والأكسجين في الجهاز العصبي المركزي ، وكذلك اضطرابات التمثيل الغذائي (مثل نقص مغنسيوم الدم ونقص صوديوم الدم ونقص السكر في الدم). 14
يشمل العلاج الأولي تثبيت ضغط دم المريض ومعدل ضربات القلب ، وتوفير الأكسجين الكافي ، وتصحيح أي اختلالات في التمثيل الغذائي. 14.17 يشمل العلاج الأولي بمضادات الاختلاج البنزوديازيبينات IV. يفضل لورازيبام 4 مجم كل 4 إلى 5 دقائق ؛ ومع ذلك ، يمكن استخدام الميدازولام 5 مجم في العضل إذا لم يكن الوصول إلى الوريد متاحًا. بالنسبة للنوبات التي يسببها أيزونيازيد ، يجب إضافة البيريدوكسين ، بجرعة جرام مقابل جرام بناءً على كمية أيزونيازيد أو 25 مجم / كجم عن طريق الوريد بحد أقصى 5 جرام.
استنتاج
يمكن أن تكون السمية العصبية الناتجة عن الأدوية شديدة ، وإذا لم تُعالج بشكل صحيح ، فإنها تؤدي إلى نتائج مميتة. من الأهمية بمكان أن تكون قادرًا على تحديد العلامات والأعراض المرتبطة بكل سمية مختلفة حتى يمكن تنفيذ العلاج المناسب. في معظم حالات السمية التي يسببها الدواء ، يكون النهج الأول هو إزالة العامل المسبب للمرض وتوفير الرعاية الداعمة. يلعب الصيادلة دورًا أساسيًا في تحديد السميات التي يسببها الدواء ومعرفة استراتيجيات العلاج المختلفة.
المراجع
1. Francescangeli J ، Karamchandani K ، Powell M ، Bonavia A. متلازمة السيروتونين: من الآليات الجزيئية إلى الممارسة السريرية. علوم Int J Mol . 2019 ؛ 20 (9): 2288. 2. Prakash S ، Rathore C ، Rana K ، Patel H. الأدوية المضادة للصرع ومتلازمة السيروتونين - مراجعة منهجية لسلسلة الحالات وتقارير الحالة. اِنتِزاع . 2021 ؛ 91: 117-131.
3. Prakash S ، Rathore C ، Rana K ، Prakash A. متلازمة السيروتونين القاتلة: مراجعة منهجية لـ 56 حالة في الأدبيات. كلين توكسيكول (فيلا) . 2021 ؛ 59 (2): 89-100. 4. Wang RZ ، Vashistha V ، Kaur S ، Houchens NW. متلازمة السيروتونين: الوقاية منها والتعرف عليها وعلاجها. كليف كلين J ميد . 2016 ؛ 83 (11): 810-817.
5. Pileggi DJ ، Cook AM. المتلازمة الخبيثة للذهان. آن فارماكوثر . 2016 ؛ 50 (11): 973-981. 6. اضطرابات الحركة التي يسببها الدواء والآثار السلبية الأخرى للأدوية. في: الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية . مكتبة DSM. نشر الرابطة الأمريكية للطب النفسي. 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L ، Barr AM ، Scarapicchia V ، Vila-Rodriguez F. المتلازمة الخبيثة للذهان: مراجعة من منظور موجه سريريًا. كور نيوروفارماكول . 2015 ؛ 13 (3): 395-406. 8. هوبكنز بي إم ، جيرارد تي ، دالاي إس ، وآخرون. ارتفاع الحرارة الخبيث 2020: دليل من جمعية أطباء التخدير. تخدير . 2021 ؛ 76 (5): 655-664.
9. Kim KSM، Kriss RS، Tautz TJ. ارتفاع الحرارة الخبيث: مراجعة سريرية. أدف أنست . 2019 ؛ 37: 35-51. 10. Litman RS ، و Smith VI ، و Larach MG ، وآخرون. بيان إجماع من جمعية ارتفاع الحرارة الخبيثة في الولايات المتحدة حول الأسئلة السريرية التي لم يتم حلها بشأن إدارة المرضى الذين يعانون من ارتفاع الحرارة الخبيث. أنست أنالج . 2019 ؛ 128 (4): 652-659.
11. Triplett JD، Kutlubaev MA، Kermode AG، Hardy T. متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي (PRES): التشخيص والإدارة. ممارسة Neurol . 2022 ؛ 22 (3): 183-189. 12. Gewirtz AN، Gao V، Parauda SC، Robbins MS. متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي. مندوب الصداع بالعملة . 2021 ؛ 25 (3): 19.
13. Larson EA ، Accardi MV ، Zhong Y ، وآخرون. النوبات التي يسببها المخدرات: اعتبارات للآليات الجزيئية الكامنة. Int ياء توكسيكول . 2021 ؛ 40 (5): 403-412. 14. تشين هي ، ألبرتسون تي إي ، أولسون كر. علاج النوبات التي يسببها المخدرات. Br J نوتر فارماكول . 2016 ؛ 81 (3): 412-419.
15. Wanleenuwat P ، Suntharampillai N ، Iwanowski P. نوبات الصرع التي يسببها المضادات الحيوية: آليات العمل والاعتبارات السريرية. اِنتِزاع . 2020 ؛ 81: 167-174. 16. Cock HR. حالة الصرع التي يسببها المخدرات. سلوك الصرع . 2015 ؛ 49: 76-82.
17. سكولنيك أ ، موناس ج. مريض السموم المتهالك. إميرج ميد كلين نورث آم . 2020 ؛ 38 (4): 841-856. 18. Oruch R ، Pryme IF ، Engelsen BA ، Lund A. المتلازمة الخبيثة للذهان: حالة طارئة عصبية يسهل التغاضي عنها. علاج ديس نيوروبسيتشياتر . 2017 ؛ 13: 161-175.
19. ستروان جونيور ، كيك بي جونيور ، كاروف SN. المتلازمة الخبيثة للذهان. أنا ي الطب النفسي . 2007 ؛ 164 (6): 870-876.
المحتوى الوارد في هذه المقالة هو لأغراض إعلامية فقط. لا يُقصد بالمحتوى أن يكون بديلاً عن المشورة المهنية. الاعتماد على أي معلومات واردة في هذه المقالة هو على مسؤوليتك الخاصة فقط.
